Arzneimittelchemie: Entwicklung, Struktur und Wirkung

Lernen Sie die Grundlagen der Arzneimittelchemie: Von funktionellen Gruppen und Stereochemie bis zur Synthese von Aspirin und Wirkmechanismen.

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Arzneimittelchemie

Entwicklung und Wirkung von Arzneimitteln

Nicolai Kaiser

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Gliederung

Einleitung & Geschichte der Arzneimittelchemie

Chemische Grundlagen & funktionelle Gruppen

Wechselwirkungen mit Zielproteinen

Stereochemie & Chiralität

Synthese & Reaktionsmechanismen (Aspirin)

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Einleitung – Vom Pflanzenextrakt zum Molekül

19. Jahrhundert: Geburtsstunde der modernen Pharma-Chemie.

1804: Friedrich Sertürner isoliert Morphin aus Opium – der erste reine Wirkstoff.

Erkenntnis: Nicht die Pflanze, sondern die spezifische Molekülstruktur bestimmt die Wirkung.

Heute: Synergie aus Organischer Chemie, Biochemie und Pharmazeutischer Technologie.

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Funktionelle Gruppen

Beispiel: Paracetamol (C₈H₉NO₂)

Phenolische Hydroxygruppe (-OH) Sorgt für Wasserlöslichkeit (Aufnahme im Körper).

Amidgruppe (-NHCOCH₃) Essentiell für die Bindung an Zielproteine & Wirkung.

"Kleine Änderung der Struktur = Verlust der Wirkung"

Paracetamol

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Bindung an Zielproteine

Wasserstoffbrückenbindungen

5–30 kJ/mol – Spezifisch & gerichtet

Ionische Wechselwirkungen

20–40 kJ/mol – Ladungsanziehung (+/-)

Hydrophobe Effekte

Einlagerung unpolarer Bereiche in Fett-Taschen

Van-der-Waals-Kräfte

2–4 kJ/mol – Schwach, aber Wirkung durch Masse

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Das Schlüssel-Schloss-Prinzip

Emil Fischer (1894) & Induced-Fit-Modell

4 Bedingungen für die Passung:

🔹 Geometrie: Die Form muss stimmen.
🔹 Elektronik: Ladungen (+/-) müssen passen.
🔹 Hydrophilie: Polare/Unpolare Bereiche.
🔹 Flexibilität: Protein passt sich an (Induced Fit).

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Stereochemie & Chiralität

Was ist "Chiralität"?
Ein Objekt verhält sich zu seinem Spiegelbild wie die linke zur rechten Hand: Sie sind nicht zur Deckung zu bringen.

Das Chemische Problem:
Enantiomere (Spiegelbild-Moleküle) sind physikalisch identisch (Schmelzpunkt, Dichte)...

... aber biologisch völlig unterschiedlich, weil der Körper selbst chiral ist!

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Die Enantiomere: Spiegelbilder

Gleiche Summenformel – Unterschiedliche Raumstruktur

(R)-Form

"Rectus" (Rechts)

(S)-Form

"Sinister" (Links)

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Die Thalidomid-Katastrophe

Contergan (1950er/60er Jahre)

Verkauft als Racemat (50:50 Mischung).

(R)-Enantiomer Sedierend, beruhigend (erwünscht)

(S)-Enantiomer Teratogen (fruchtschädigend)

Folge: >10.000 geschädigte Neugeborene. Strengste Regulierung der Arzneimittelzulassung heute.

Struktur von Thalidomid

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Beispiel: Ibuprofen

(S)-(+)-Ibuprofen

Pharmakologisch aktiv (Hemmt COX-Enzyme).

(R)-(−)-Ibuprofen

Nahezu inaktiv.

➔ Wird im Körper enzymatisch in die (S)-Form umgewandelt!

Trend: Zukunft geht zu enantiomerenreinen Wirkstoffen (weniger Stoffwechselbelastung).

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Synthese: Kolbe-Schmitt-Reaktion

Herstellung des Vorläufers Salicylsäure

1. Phenolat-Bildung

Phenol + NaOH → Phenolat (Nucleophil aktiviert)

2. Carboxylierung

+ CO₂ (hoher Druck & Temp) → Salicylat

3. Protonierung

+ HCl → Salicylsäure (Fertig für Weiterverarbeitung)

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Die Aspirin-Synthese

Acetylierung der Salicylsäure

Problem: Salicylsäure ist magenschleimhautreizend (freie OH-Gruppe).

Lösung: "Esterifizierung" der OH-Gruppe mit Essigsäureanhydrid.

Edukte: Salicylsäure + Essigsäureanhydrid

Katalysator: H₂SO₄ (Konz. Schwefelsäure)

Produkte: Acetylsalicylsäure (ASS) + Essigsäure

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Reaktionsmechanismus

Nucleophile Acylsubstitution

1. Aktivierung / Protonierung
H⁺ protoniert Anhydrid-Carbonyl → stärkeres Elektrophil.

2. Nucleophiler Angriff
OH-Gruppe der Salicylsäure greift das C⁺ an.

3. Tetraedrischer Zwischenzustand
Bildung eines instabilen Intermediats.

4. Eliminierung
Abspaltung von Essigsäure → Esterbindung entsteht.

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Wirkung im Körper

Der "Prodrug"-Trick

Aspirin ist im sauren Magen stabil (keine Reizung). Erst im Blut spalten Esterasen die "Schutzmaske" ab.

Acetylsalicylsäure + H₂O → Salicylsäure + Essigsäure

Die echte Wirkung

Aspirin überträgt seine Acetylgruppe auf das COX-Enzym (Irreversible Hemmung).

Ergebnis

Keine Prostaglandine = Keine Schmerzen/Entzündung.

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Fazit

Struktur = Wirkung

Schlüssel-Schloss-Prinzip & Funktionelle Gruppen sind entscheidend.

Stereochemie rettet Leben

Unterschied zwischen Heilung und Gift (Enantiomere).

Synthese ist Kunst

Gezieltes Design komplexer Moleküle aus einfachen Edukten.

Chemie als Basis

Ohne Chemie keine moderne Medizin.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

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Einleitung – Vom Pflanzenextrakt zum Molekül

Funktionelle Gruppen

Beispiel: Paracetamol (C₈H₉NO₂)

Bindung an Zielproteine

Wasserstoffbrückenbindungen

Ionische Wechselwirkungen

Hydrophobe Effekte

Van-der-Waals-Kräfte

Das Schlüssel-Schloss-Prinzip

4 Bedingungen für die Passung:

Stereochemie & Chiralität

Die Enantiomere: Spiegelbilder

(R)-Form

(S)-Form

Die Thalidomid-Katastrophe

Contergan (1950er/60er Jahre)

Beispiel: Ibuprofen

(S)-(+)-Ibuprofen

(R)-(−)-Ibuprofen

Synthese: Kolbe-Schmitt-Reaktion

1. Phenolat-Bildung

2. Carboxylierung

3. Protonierung

Die Aspirin-Synthese

Acetylierung der Salicylsäure

Reaktionsmechanismus

Wirkung im Körper

Der "Prodrug"-Trick

Die echte Wirkung

Ergebnis

Fazit

Struktur = Wirkung

Stereochemie rettet Leben

Synthese ist Kunst

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